Molekularer Wasserstoff als medizinisches Gas zur Behandlung von myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Müdigkeitssyndrom: Mögliche Wirksamkeit basierend auf einer Literaturübersicht

Shin-ichi Hirano , ^1, * Yusuke Ichikawa , ^1, 2 Bunpei Sato , ^1, 2 Yoshiyasu Takefuji , ^3, 4 und Fumitake Satoh ^1, 2 

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Abstrakt

Myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom (ME/CFS) ist eine Erkrankung, die durch länger als 6 Monate anhaltende Müdigkeit, Schwäche, Schlafstörungen und kognitive Dysfunktion gekennzeichnet ist. Es gibt mehrere mögliche Ursachen für ME/CFS, wobei eine mitochondriale Dysfunktion eine wichtige Rolle beim abnormalen Energiestoffwechsel spielt. Das Potenzial vieler Substanzen zur Behandlung von ME/CFS wurde untersucht; Zufriedenstellende Ergebnisse wurden jedoch noch nicht erzielt. Die Entwicklung neuer Substanzen für kurative, nicht symptomatische Behandlungen ist erwünscht. Molekularer Wasserstoff (H ₂ ) verbessert mitochondriale Dysfunktionen, indem er Hydroxylradikale abfängt, das stärkste Oxidationsmittel unter den reaktiven Sauerstoffspezies. Tierversuche und klinische Studien ergaben, dass H ₂übte eine lindernde Wirkung auf akute und chronische Müdigkeit aus. Daher führten wir eine Literaturrecherche über den Mechanismus durch, durch den H ₂ die akute und chronische Müdigkeit bei Tieren und gesunden Menschen verbessert, und zeigten, dass die Abschwächung der mitochondrialen Dysfunktion durch H ₂ an den verbessernden Wirkungen beteiligt sein könnte. Obwohl weitere klinische Studien erforderlich sind, um die Wirksamkeit und den Mechanismus von H ₂ -Gas bei ME/CFS zu bestimmen, deutet unsere Literaturrecherche darauf hin, dass H ₂ -Gas ein wirksames medizinisches Gas zur Behandlung von ME/CFS sein könnte.

Schlüsselwörter: molekularer Wasserstoff, myalgische Enzephalomyelitis (ME), chronisches Müdigkeitssyndrom (CFS), Hydroxylradikale, mitochondriale Dysfunktion, oxidativer Stress, Post-COVID, langes COVID

Einführung

Die Kernsymptome der myalgischen Enzephalomyelitis/des chronischen Müdigkeitssyndroms (ME/CFS) sind starke Müdigkeit, die länger als 6 Monate anhält, extreme Erschöpfung nach Anstrengung, Gedächtnisstörungen, Konzentrationsschwierigkeiten und Schlafstörungen (1 , 2 ) . Es handelt sich außerdem um eine hartnäckige Krankheit, die manchmal mit Kopfschmerzen, Arthralgie, Myalgie, gastrointestinalen Symptomen, Störungen des Immunsystems und Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Geräuschen, Gerüchen und Chemikalien einhergeht (1 , 2 ) . Die Symptome variieren in Aussehen und Schwere von Patient zu Patient, beeinträchtigen jedoch die allgemeine Lebensqualität sowie soziale, berufliche und persönliche Aktivitäten, und einige Patienten können sogar bettlägerig werden ( 1 , 2) .). Obwohl die objektive Anomalie von ME/CFS in Frage gestellt wurde, haben jüngste Entwicklungen in der Neurobildgebung sowie Analysetechniken für Blutmarker, Energiestoffwechsel und mitochondriale Funktionen Hinweise auf biologische Anomalien bei dieser Krankheit geliefert (3 , 4 ) . Viele Studien haben Störungen in der Struktur und Funktion der Mitochondrien, die für einen abnormalen Energiestoffwechsel verantwortlich sind, mit der Pathogenese von ME/CFS in Verbindung gebracht ( 5 – 25 ). Die Prävalenz von ME/CFS wird auf 0,1–0,5 % der Bevölkerung geschätzt ( 26 , 27 ). Die Zahl der Patienten in den Vereinigten Staaten (US) wird auf 836.000 bis 2,5 Millionen geschätzt ( 4) .). Berichten zufolge belaufen sich die direkten und indirekten wirtschaftlichen Kosten von ME/CFS in den USA auf bis zu 17 bis 24 Milliarden US-Dollar pro Jahr ( 4 ).

Molekularer Wasserstoff (H ₂ ) ist ein brennbares, farbloses, geruchloses, geschmackloses und ungiftiges gasförmiges Molekül. Es fungiert als Antioxidans, das selektiv reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und reaktive Stickstoffspezies mit sehr hoher Oxidationskapazität abfängt, nämlich Hydroxylradikale (·OH) bzw. Peroxynitrit (28 ) . H ₂ hat nachweislich therapeutische Wirkungen auf verschiedene Krankheiten, wie Krebs ( 29 – 32 ), Herz-Kreislauf-Erkrankungen ( 33 , 34 ), neurologische Erkrankungen ( 35 , 36 ), Atemwegserkrankungen ( 37 , 38 ) und das metabolische Syndrom ( 39, 40 ). Die Wirkung von H ₂ beschränkt sich nicht nur auf die antioxidative Aktivität, sondern umfasst auch entzündungshemmende, antiapoptotische und antiallergische Aktivitäten, Verbesserungen des Lipidstoffwechsels sowie die Regulierung der Genexpression und Signaltransduktion (41 , 42 ) . In Säugetierzellen ist H ₂ ein inaktives Molekül, das kein Stoffwechselsystem hat und nicht mit biologischen Substanzen reagiert; Es reagiert jedoch mit ·OH, das in Mitochondrien reichlich vorhanden ist ( 43 ). H ₂ passiert leicht die Blut-Hirn-Schranke. Aufgrund seiner hervorragenden Diffusionsfähigkeit ist H ₂durchdringt leicht biologische Membranen, gelangt in das Innere der Mitochondrien und schützt die Zellen vor Zellschäden durch ·OH ( 41 , 42 ). In unseren jüngsten Übersichten haben wir berichtet, dass die schützende Wirkung von H ₂ auf Mitochondrien zu präventiven und therapeutischen Wirkungen bei chronischen Entzündungskrankheiten führen kann ( 44 , 45 ).

Frühere Studien berichteten, dass das Trinken von H2 _- Wasser oder das Einatmen von H2 _- Gas in akuten oder chronischen Tier- und Menschenversuchen wirksam war. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung von H 2 an Mäuse, Ratten und Rennpferde, die akutem oder chronischem Belastungsstress ausgesetzt waren, eine ermüdungshemmende Wirkung hatte ( 46–49 ). Ähnliche Ergebnisse wurden bei gesunden Probanden erzielt, die vor oder nach dem Training wasserstoffreiches Wasser (HRW) tranken oder H2- _Gas inhalierten ( 50–57 ). Die Wirksamkeit von HRW bei Patienten mit ME/CFS wurde von Morris et al. vorgeschlagen. ( 58 ) und Lucas et al. in ihren Rezensionen ( 59). Nach unserem besten Wissen ist die Wirksamkeit der HRW- oder H2- _{Gasinhalation} bei Patienten mit ME/CFS jedoch weiterhin unbekannt. Daher haben wir hier die Literatur zu den Auswirkungen von H 2 bei akuter oder chronischer Müdigkeit überprüft und die mögliche Wirksamkeit von H 2 bei ME/CFS diskutiert .

Kriterien, Pathogenese und Ätiologie von ME/CFS

Da es keinen spezifischen diagnostischen Test für ME/CFS gibt, wird ein Patient zunächst auf mehrere andere mögliche klinische Diagnosen untersucht. Wenn alle ausgeschlossen sind, wird der Patient anhand der ME/CFS-Kriterien diagnostiziert. Die wichtigsten verwendeten ME/CFS-Kriterien sind die Fukuda Criteria (FC) ( 2 ) von 1994, die Canadian Consensus Criteria (CCC) ( 60 ) von 2003, die International Consensus Criteria (ICC) ( 1 ) von 2011 und die Institute of Medicine Criteria von 2015 (IOMC) ( 61). Von diesen wird FC nach wie vor am häufigsten verwendet, obwohl einige argumentieren, dass ihr Anwendungsbereich zu weit gefasst ist und sie sich mit anderen Erkrankungen überschneiden, um eine angemessene Diagnose zu stellen; CCC, ICC und IOMC umfassen mehr ME/CFS-spezifische Symptome, wie z. B. Unwohlsein nach Belastung. Ein Hauptsymptom, das allen vier Kriterien gemeinsam ist, ist das Vorhandensein anhaltender Müdigkeit, die sich im Ruhezustand nicht bessert.

Wie im vorherigen Kapitel beschrieben, zeigten aktuelle Studien, die Analysen von Neurobildern und Blutmarkern sowie des Energiestoffwechsels und der Mitochondrien durchführten, das Vorhandensein einer Reihe objektiver biologischer Anomalien bei ME/CFS (8 ) . ME/CFS kann durch die Aktivierung des Immunsystems innerhalb und außerhalb des Gehirns ausgelöst werden, was zur Freisetzung entzündlicher Zytokine führt ( 62 , 63 ). Diese Ergebnisse legen nahe, dass ME/CFS mit Anomalien im Zusammenhang mit dem zentralen und autonomen Nervensystem, Anomalien im systemischen Energiestoffwechsel, Anomalien im Immunsystem und der Beteiligung von oxidativem und nitrosativem Stress verbunden ist (3) .). Systemische Anomalien des Energiestoffwechsels wurden durch Veränderungen in der Struktur und Funktion der Mitochondrien in den Muskeln und Leukozyten von Patienten mit ME/CFS erklärt, was darauf hindeutet, dass eine mitochondriale Dysfunktion an den Anomalien des Energiestoffwechsels bei dieser Krankheit beteiligt ist (5 – 18 ) . Jüngste Studien berichteten, dass einige der „Folgeerscheinungen“ von Patienten, die von der weltweit grassierenden Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) betroffen sind, ME/CFS-ähnliche Erkrankungen umfassen (64 , 65 ) .

ME/CFS ist in der Allgemeinmedizin schwer zu diagnostizieren und es kann viele Jahre dauern, bis eine Diagnose bestätigt wird. Da es außerdem keine wirksame Behandlung gibt, sind viele Patienten gezwungen, zu Hause zu bleiben, und ihr Zustand verschlechtert sich. Kürzlich wurde eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie mit dem Antikörpermedikament Rituximab an Patienten mit ME/CFS durchgeführt; seine Wirksamkeit wurde jedoch nicht bestätigt ( 66 ). Bei Patienten mit ME/CFS können Fehlfunktionen der Mitochondrien und Stoffwechselwege auftreten, was zu verschiedenen Mängeln führt, beispielsweise im Stoffwechsel von Fettsäuren und Aminosäuren sowie zu einer ineffizienten ATP-Synthese (67) .). Daher wurde im Rahmen der Behandlung versucht, Nahrungsergänzungsmittel mit schützender Wirkung gegen mitochondriale Dysfunktion einzusetzen. Die Wirksamkeit von Nahrungsergänzungsmitteln wie Nicotinamidadenindinukleotidhydrogen (NADH), Coenzym Q10 (CoQ10) und Acetyl-L- Carnitin (ALC) wurde untersucht (68–70 ) . Obwohl diese Substanzen eine gewisse Wirksamkeit zeigten, waren ihre Wirkungen begrenzt ( 68 – 70 ). Daher ist die Entwicklung neuer therapeutischer Substanzen und Behandlungen, die eher heilend als symptomatisch sind, erwünscht.

Auswirkungen von H ₂ auf mitochondriale Dysfunktion

In Mitochondrien erzeugt das Elektronentransfersystem auf der inneren Membranseite ein elektrochemisches Potential, und diese elektrochemische Energie wird in chemische Energie für ATP umgewandelt. Obwohl die mitochondriale Innenmembran ein guter Isolator ist, treten Elektronen mit einer bestimmten Frequenz aus. Ausgetretene Elektronen reagieren mit Sauerstoff in den Mitochondrien und erzeugen Superoxidanionen (Ö−2) ( 41 , 42 , 71 ).Ö−2wird mit einer bestimmten Häufigkeit auch im Zitronensäurekreislauf in den Mitochondrien durch die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase produziert. Das ROS-Fängersystem ist in vivo gut entwickelt undÖ−2wird durch Superoxiddismutase (SOD) in Wasserstoffperoxid (H 2 O 2 ) umgewandelt , das durch Glutathionperoxidase oder Katalase weiter in Wasser umgewandelt wird ( 41 , 42 , 71 ).Ö−2reduziert Übergangsmetallionen wie Fe ³⁺ und Cu ²⁺ , die mit H ₂ O ₂ unter Bildung von ·OH reagieren (Fenton-Reaktion) ( 41 , 42 , 71 ). ·OH entsteht durch die Reaktion vonÖ−2und H ₂ O _2, katalysiert durch Übergangsmetallionen (Heber-Weiss-Reaktion). Es ist das stärkste oxidierende ROS und reagiert wahllos mit Nukleinsäuren, Lipiden und Proteinen. Da H ₂ eine Substanz mit ausgezeichneter Permeabilität für Mitochondrien ist, kann es mit in Mitochondrien produziertem ·OH reagieren und es zur Entgiftung in Wasser umwandeln (·OH + H 2 _→ H· + H ₂ O) ( 41 – 44 , 71 ).

Oxidativer Stress in den Mitochondrien löst chronische Entzündungen aus, die zu ME/CFS, einschließlich akuter und chronischer Müdigkeit, beitragen können. Eine Entzündung wird durch die Freisetzung entzündlicher Zytokine wie Interleukin (IL)-1β und IL-18 durch Makrophagen und dendritische Zellen als direkte Reaktion auf entzündungsauslösende Reize induziert ( 44 , 72 ). Die Produktion dieser Zytokine ist vorübergehender Natur; Wenn sie jedoch aufgrund einer Störung kontinuierlich produziert werden, verzögert sich eine akute Entzündung und es kommt zu einer chronischen Entzündung. Inflammasome, ein intrazellulärer Proteinkomplex, spielen eine wichtige Rolle bei der Produktion von IL-1β und IL-18 ( 44 , 72–75 ) .). Unter ihnen spielen die Inflammasomen der Nukleotidbindungs- und Oligomerisierungsdomänen-ähnlichen Rezeptorfamilie Pyrindomäne enthaltend 3 (NLRP3) eine wichtige Rolle bei der Produktion von IL-1β und IL-18 ( 44 , 72–75 ) . Sie werden nicht nur durch pathogenassoziierte molekulare Muster von Siliciumdioxid, Asbest und niedriger Osmolarität aktiviert, sondern auch durch schadensassoziierte molekulare Muster als verschiedene Reize von extrinsischen Faktoren wie Siliciumdioxid, Asbest und niedriger Osmolarität bis hin zu intrinsischen Faktoren, einschließlich ATP und Uratkristalle ( 44 , 72 – 75 ).

Jüngste Studien haben gezeigt, dass aus Mitochondrien stammende ROS erheblich zur Aktivierung von NLRP3-Inflammasomen beitragen. Von schlecht funktionierenden Mitochondrien produzierte ROS (mtROS) oxidieren mitochondriale DNA (mtDNA), die dann direkt an NLRP3 bindet, um die Bildung von Inflammasomen zu fördern ( 44 , 76 ). Caspase-1, das in Inflammasomen aktiviert wird, verarbeitet die Vorläuferformen von IL-1β und IL-18 in ihre reifen Formen, die in den extrazellulären Raum freigesetzt werden und eine Entzündung auslösen (44 ) . Andererseits erfordert die Aktivierung von NLRP3-Inflammasomen einen vorangehenden „Priming“-Stimulus, typischerweise Lipopolysaccharid, der über seinen Rezeptor, den Toll-like-Rezeptor 4, die Expression von Genen induziert, die für die Vorläufer IL-1β und NLRP3 kodieren (44) ., 77 , 78 ). In unserer aktuellen Übersicht haben wir gezeigt, dass ·OH unter mtROS hauptsächlich die Oxidation von mtDNA fördern kann ( 44 ). Als Mechanismus zur Linderung chronischer Entzündungen durch H ₂ haben wir gezeigt, dass das Abfangen von ·OH in Mitochondrien an der Unterdrückung der Kaskade von der NLRP3-Inflammasom-Aktivierung bis zur Freisetzung entzündlicher Zytokine beteiligt sein könnte (44 ) .

Anti-Ermüdungswirkung von H ₂ und zugrunde liegende Mechanismen

Wir haben am 24. November 2021 eine systematische Suche in PubMed mit den Suchbegriffen („Wasserstoff“, „Ermüdung“ und „Übung“) durchgeführt. Da bei dieser Suche 12 Originalartikel gefunden wurden, führten wir eine folgende Literaturrecherche durch (Abbildung 1UndTabelle 1).

H ₂ , molekularer Wasserstoff; HRW, wasserstoffreiches Wasser; BUN, Blut-Harnstoff-Stickstoff; LDH, Laktatdehydrogenase; NO, Stickoxid; GPx, Glutathionperoxidase; TNF-α, Tumornekrosefaktor-α; IL, Interleukin; TBARS, Thiobarbitursäure-reaktive Spezies; SOD, Superoxiddismutase; CREB, cAMP-responsives elementbindendes Protein; 8-OHdG, 8-Hydroxydesoxyguanosin; d-ROM, Diacron-reaktive Sauerstoffmetaboliten; BAP, biologisches antioxidatives Potenzial; RPE, Bewertungen der wahrgenommenen Anstrengung; PPO, Spitzenleistungsabgabe; Ref., Referenz; ↓, deutlicher Rückgang; ↑, deutlicher Anstieg; ↘, leichter Rückgang; ↗, leichter Anstieg .

H ₂ übte bei Mäusen, Ratten und Rennpferden, die einer akuten oder chronischen körperlichen Belastung ausgesetzt waren, eine ermüdungshemmende Wirkung aus ( 46–49 ) . In ähnlicher Weise wurde die ermüdungshemmende Wirkung von H ₂ bei gesunden Probanden untersucht, die akute oder chronische körperliche Betätigung durchführten ( 50–57 ) . In diesem Kapitel geben wir einen Überblick über die spezifischen Anti-Ermüdungseffekte von H ₂ in Tiermodellen und klinischen Studien am Menschen und diskutieren auch die zugrunde liegenden Mechanismen (Tabelle 1).

Auswirkungen von H ₂ in Tiermodellen

Ara et al. untersuchten die Auswirkungen von HRW (1,0–1,2 ppm) auf die Müdigkeit bei Mäusen, die 4 Wochen lang täglich stressbedingtem Schwimmen ausgesetzt waren ( 46 ). Die gewonnenen Erkenntnisse zeigten eine höhere Schwimmausdauer in der HRW-Gruppe als in der Placebo-Wasser-Gruppe (PW) ( 46 ). Darüber hinaus waren die Blutzucker-, Laktat- und Serum-BUN-Werte signifikant niedriger, während die Leberglykogen- und Serum-LDH-Werte in der HRW-Gruppe signifikant höher waren als in der PW-Gruppe. Darüber hinaus zeigte die HRW-Gruppe verringerte Stickoxid (NO)- und erhöhte Glutathionperoxidase (GPx)-Spiegel sowie verringerte Serumtumornekrosefaktor-α (TNF-α), IL-6- und IL-17-Spiegel und Leber-IL-1β Ebenen ( 46). Diese Ergebnisse legen nahe, dass HRW seine Anti-Müdigkeitswirkung durch Stoffwechselregulierung, Redoxgleichgewicht und Entzündungshemmung entfaltet.

Nogueira et al. untersuchten die ermüdungshemmende Wirkung von H ₂ -Gas (2 %) bei Ratten, die einer akuten körperlichen Belastung auf einem Laufband ausgesetzt waren ( 47 ). Unmittelbar und 3 Stunden nach der Belastung wurden die Ratten eingeschläfert und Entzündungsmarker im Plasma gemessen. Auch Skelettmuskeln wurden gesammelt, um den Phosphorylierungsstatus intrazellulärer Signalproteine ​​zu untersuchen. Die gewonnenen Erkenntnisse zeigten, dass H2 _- Gas durch körperliche Betätigung verursachte Erhöhungen der entzündlichen Zytokine (TNF-α und IL-6) und Thiobarbitursäure-reaktiven Spezies (TBARS) sowie weitere Erhöhungen der SOD unterdrückte (47 ) . H2 _- Gas unterdrückte die Phosphorylierung des cAMP-responsiven Element-Bindungsproteins (CREB) der Skelettmuskulatur ( 47) .). Nogueira et al. schlugen vor, dass H ₂ eine wichtige Rolle bei der Abschwächung von durch körperliche Betätigung verursachten Entzündungen, oxidativem Stress und zellulärem Stress spielt ( 47 ).

Yamazaki et al. untersuchten die Auswirkungen einer intravenös verabreichten H ₂ -haltigen Kochsalzlösung (H ₂ -Kochsalzlösung, 0,6 ppm) auf oxidativen Stress bei Rennpferden vor ihrer Teilnahme an einem hochintensiven Simulationsrennen ( 48 ). Es wurden keine signifikanten Unterschiede im biologischen Antioxidationspotenzial (BAP) und den Diacron-reaktiven Sauerstoffmetaboliten (d-ROM) zwischen Pferden, denen H ₂ -Kochsalzlösung verabreicht wurde, und einem Placebo beobachtet. Allerdings hemmte H ₂ -Kochsalzlösung 8-Hydroxydesoxyguanosin (8-OHdG) zu allen Zeitpunkten signifikant: unmittelbar nach dem Rennen, 3 Stunden später und 24 Stunden später ( 48 ). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass H ₂-Kochsalzlösung hemmte den oxidativen Stress, der nach anstrengenden Rennen hervorgerufen wurde, erheblich ( 48 ).

Tsubone et al. untersuchten auch die Auswirkungen von HRW (1 ppm) auf oxidativen Stress und die antioxidative Kapazität als Reaktion auf Laufbandtraining bei Rennpferden ( 49 ). HRW und PW wurden 30 Minuten vor dem Laufbandtraining oral verabreicht und es wurden Blutproben entnommen. Im Vergleich zu PW reduzierte HRW den dROM gegenüber dem Wert vor dem Training leicht und erhöhte den BAP/d-ROM unmittelbar vor dem Training, unmittelbar nach dem Training und 30 Minuten nach dem Training signifikant (49 ) . Tsubone et al. zeigten, dass HRW den durch Laufbandübungen verursachten oxidativen Stress abschwächt ( 49 ). Allerdings stellen wir ihre Ergebnisse in Frage, da der Unterschied zwischen der Placebo- und der HRW-Gruppe äußerst gering ist.

Auswirkungen von H ₂ in klinischen Studien am Menschen

Intensives Training über einen kurzen Zeitraum kann oxidativen Stress auslösen, der wiederum zur Entwicklung von Übertrainingssymptomen wie erhöhter Müdigkeit beitragen kann, was zu Muskelmikroschäden und Entzündungen führt. Aoki et al. untersuchten die Auswirkungen von HRW auf oxidativen Stress und Muskelermüdung bei akutem Training ( 50 ). Die Sportler nahmen HRW (2,0 ppm) oder PW zu sich, gefolgt von einer Belastung mit einem Fahrradergometer und maximaler isometrischer Kniestreckung. Im Vergleich zu PW verursachte HRW nach dem Training keine signifikanten Veränderungen bei d-ROM, BAP und Kreatinkinase ( 50 ). Es unterdrückte jedoch den Anstieg des Laktatspiegels im Blut deutlich ( 50 ). Es verhinderte auch die anfängliche Abnahme des Spitzendrehmoments, die bei PW ( 50) beobachtet wurde). Diese Ergebnisse legen nahe, dass HRW den Laktatspiegel im Blut senken und durch körperliche Betätigung verursachte Muskeldysfunktionen verbessern kann.

Mikami et al. untersuchten die Auswirkungen von HRW auf psychische Müdigkeit und Ausdauer als Reaktion auf Trainingsbelastung. In Experiment 1 nahmen alle gesunden, untrainierten Probanden 30 Minuten vor einer leichten Belastung auf einem Fahrradergometer HRW (0,8 ppm) oder PW zu sich ( 51 ). Die psychische Müdigkeit war in der HRW-Gruppe signifikant geringer als in der PW-Gruppe ( 51 ). In Experiment 2 wurden trainierte Teilnehmer 10 Minuten nach der Einnahme von HRW (1,0 ppm) gemäß der gleichen Methode wie in Experiment 1 einem moderaten Training mit einem Fahrradergometer unterzogen. Basierend auf dem maximalen Sauerstoffverbrauch und der Borg-Skala wurden signifikante Verbesserungen beobachtet in Ausdauer und Müdigkeit in der HRW-Gruppe ( 51 ). Daher haben Mikami et al. schlug vor, dass HRW zur Erholung und besseren Ausdauer beitragen könnte (51 ). Da die Auswirkungen von HRW in der vorliegenden Studie klinisch vernachlässigbar waren, wurden die Anti-Ermüdungs- und Ausdauer-steigernden Wirkungen von HRW in Frage gestellt, obwohl dies von den Autoren widerlegt wurde (79 , 80 ) .

HRW kann zur Erholung und Leistungssteigerung nützlich sein. Botek et al. untersuchten die physiologische und wahrnehmungsbezogene Wirksamkeit von HRW in einem Protokoll, bei dem gesunden Freiwilligen innerhalb von 30 Minuten vor dem Training HRW (0,5 ppm) verabreicht wurde und die Trainingsintensität schrittweise erhöht wurde (52 ) . Die kardiopulmonale Funktion, der Laktatspiegel und die Bewertung der wahrgenommenen Anstrengung (RPE) wurden in der letzten Minute jedes Übungsschritts untersucht. Die gewonnenen Erkenntnisse zeigten, dass der Blutlaktatspiegel, das Beatmungsäquivalent von Sauerstoff und der RPE in der HRW-Gruppe signifikant niedriger waren als in der PW-Gruppe ( 52 ). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass HRW den Laktatspiegel im Blut bei höheren Trainingsintensitäten senkte und das Anstrengungsgefühl und die Beatmungseffizienz des Trainings steigerte ( 52) .).

Shibayama et al. untersuchten die Auswirkungen einer akuten H2 _- Gasinhalation auf nachfolgenden oxidativen Stress, Muskelschäden und Trainingsleistung während der Erholung nach intensivem Training ( 53 ). Die Freiwilligen führten 30 Minuten lang oxidativen Stress auslösende Übungen durch, die aus Laufbandlaufen und Hocksprüngen bestanden, und inhalierten dann 60 Minuten lang H2- _Gas (68 %) oder Placebogas (Erholungsphase) ( 53 ). Im Vergleich zum Placebo reduzierte H2 _- Gas die 8-OHdG-Ausscheidungsrate im Urin deutlich und erhöhte die Höhe der Gegenbewegungssprünge ( 53 ). Diese Ergebnisse legen nahe, dass H2 _- Gas die Trainingsleistung steigert, indem es systemische oxidative Schäden reduziert.

Kontinuierliches Sprinttraining kann das Redoxgleichgewicht in den Muskeln stören und zu systemischem oxidativem Stress und Muskelschäden führen. Dobashi et al. untersuchten die Auswirkungen von HRW auf oxidativen Stress und Muskelermüdung bei gesunden Probanden, die drei Tage lang kontinuierlicher körperlicher Belastung ausgesetzt waren ( 54 ). PW und HRW (5 ppm) wurden vor und nach jeder Trainingseinheit verbraucht. Blutproben wurden 7 Stunden vor der ersten Trainingseinheit (Tag 1) und 16 Stunden nach jeder Trainingseinheit entnommen. Die gewonnenen Erkenntnisse zeigten, dass die relative Veränderung von BAP/d-ROM, einem Index der antioxidativen Kapazität, gegenüber dem Ausgangswert in der PW-Gruppe mit der Zeit abnahm ( 54 ). Allerdings wurde in der HRW-Gruppe der in der PW-Gruppe beobachtete Rückgang von BAP/d-ROM deutlich unterdrückt ( 54) .). Diese Ergebnisse legen nahe, dass HRW zur Aufrechterhaltung des Redoxstatus während kontinuierlicher intensiver körperlicher Betätigung beitrug und die Anhäufung von Muskelermüdung verhinderte.

Obwohl Tierstudien berichteten, dass H ₂ den mitochondrialen Stoffwechsel steigert, bleiben die Auswirkungen von H ₂ auf die aerobe Kapazität während körperlicher Betätigung beim Menschen unklar. Hori et al. untersuchten, ob die kontinuierliche Aufnahme von HRW (5,9 ppm) über 2 Wochen durch gesunde Probanden die aerobe Kapazität während schrittweiser Radsportübungen erhöhte ( 55 ). Im Vergleich zu PW steigerte HRW die maximale Sauerstoffaufnahme deutlich und erhöhte die Spitzenbelastung leicht ( 55 ). Hori et al. schlugen vor, dass HRW die Leistung bei Aerobic-Übungen und die körperliche Gesundheit verbesserte. Sie wiesen auch darauf hin, dass die Verbesserung der aeroben Kapazität während des Trainings mit HRW auf eine erhöhte mitochondriale Energieproduktion zurückzuführen war ( 55 ).

Timón et al. untersuchten die Auswirkungen der wöchentlichen Einnahme von HRW auf die aerobe und anaerobe Trainingsleistung sowohl bei trainierten als auch bei untrainierten Menschen ( 56 ). Zwei Versuchsgruppen, trainierte Radfahrer und untrainierte Probanden, nahmen PW und nanobläschenförmiges HRW (1,9 ppm) auf. Die gewonnenen Erkenntnisse zeigten eine Leistungssteigerung bei trainierten Radfahrern nur im anaeroben Test, mit erhöhter Spitzen- und Durchschnittsleistung sowie einem verringerten Ermüdungsindex ( 56 ). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die ergogene Wirkung von HRW vom Trainingszustand abhängt. Darüber hinaus schien HRW die anaerobe Leistung trainierter Radfahrer effektiv zu steigern ( 56 ).

Da Ponte et al . untersuchten die Auswirkungen einer zweiwöchigen HRW-Einnahme auf die Leistung wiederholter Sprints und den Säure-Basen-Status bei längerem intermittierendem Radfahren ( 57 ). Geschulte männliche Radfahrer erhielten täglich PW oder HRW (0,45 ppm) und wurden zu Beginn und nach jeder zweiwöchigen Behandlungsperiode getestet. Die gewonnenen Erkenntnisse zeigten, dass der absolute Wert der Spitzenleistung (PPO) in der PW-Gruppe beim 8. und 9. von 10 Sprints signifikant reduziert war und der relative Wert von ΔPPO beim 6., 8. und 9. Sprint signifikant reduziert war ; Allerdings waren diese Rückgänge in der HRW-Gruppe deutlich abgeschwächt ( 57 ). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass HRW zur Aufrechterhaltung des PPO bei wiederholten Sprints bis zur Erschöpfung beitrug ( 57) .).

Mögliche Mechanismen, die der ermüdungslindernden Wirkung zugrunde liegen

Es wurde berichtet, dass H ₂ bei Versuchstieren und gesunden Probanden eine ermüdungshemmende Wirkung ausübt, indem es die körperliche Leistungsfähigkeit erhöht ( 46 , 50 – 53 , 55 – 57 ), die Ermüdungsindizes verringert ( 51 , 56 ) und einen Anstieg des Laktatspiegels im Blut hemmt zu Muskelermüdung ( 46 , 50 , 52 ). Es wurde auch festgestellt, dass H ₂ den Anstieg des cAMP-responsiven Element-Bindungsproteins (CREB) hemmt, einem Marker für die Phosphorylierung intrazellulärer Signalproteine ​​im Skelettmuskel, die mit körperlicher Betätigung in Verbindung stehen ( 47) .). Andererseits wurden d-ROM, 8-OHdG und TBARS als Marker für oxidativen Stress und BAP, GPx, BAP/d-ROM und SOD als antioxidative Marker verwendet, und die Auswirkungen von H 2 auf diese Marker _wurden untersucht ebenfalls ausgewertet. H ₂ reduzierte TBARS ( 47 ), d-ROM ( 49 ) und 8-OHdG ( 48 , 53 ) und erhöhte GPx ( 46 ), SOD ( 47 ) und BAP/d-ROM ( 49 , 54 ). Darüber hinaus verringerte H ₂ Entzündungsmarker wie NO, TNF-α, IL-1β, IL-6 und IL-17 ( 46 , 47) .). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verbesserung der sportlichen Leistung und die Anti-Ermüdungswirkung von H ₂ auf seine antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen zurückzuführen sind (Tabelle 1).

Jüngste Studien haben gezeigt , dass H ₂ zusätzlich zu seiner abfangenden Wirkung auf ROS, die häufig von Mitochondrien produziert werden, antioxidative und andere biologische Aktivitäten durch die Regulierung verschiedener Arten der Genexpression aufweist ( 47 , 51 , 64–66 ) . Nogueira et al. ( 47 ) schlugen vor, dass der Mechanismus, durch den H ₂ Oxidation, Entzündung und zellulären Stress bei Ratten hemmt, die akutem körperlichen Stress ausgesetzt sind, die Regulierung der Genexpression beinhaltet. Darüber hinaus haben Sobue et al. ( 81 ) schlug vor, dass H ₂aktiviert mitochondriale entfaltete Proteinreaktionen und übt biologische Wirkungen über epigenetische Histonmodifikationen und Veränderungen der Genexpression aus. Hori et al. ( 56 ) wiesen darauf hin, dass die kontinuierliche Aufnahme von HRW die mitochondriale Energieproduktion über die Expression dieser Gene und Proteine ​​steigerte, was zu einem erhöhten Spitzensauerstoffverbrauch bei fortschreitendem Training führte. Andererseits haben Mizuno et al. berichteten über die verbessernde Wirkung von HRW auf Stimmung, Angstzustände und autonome Nervenfunktionen im täglichen Leben ( 82 ), und Hu et al. zeigten, dass elektrolysiertes H2 _- Wasser aufgrund seiner antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkung chronischen Stress lindert ( 83) .). Wir haben in einer aktuellen Übersicht auch gezeigt, dass die Strahlenschutz- und Antitumorwirkung von H ₂ möglicherweise nicht nur seine direkte Abfangwirkung auf ·OH, sondern auch seine antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen durch die Regulierung der Genexpression als indirekte Wirkungen beinhaltet ( 31 , 71 ). Obwohl weitere genetische Studien erforderlich sind, beinhalten die Verbesserungen der sportlichen Leistung durch H ₂ und die Anti-Ermüdungswirkung von H ₂ nicht nur direkte Abfangeffekte auf mitochondriengenerierte ROS, sondern auch antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen durch die Regulierung des Gens Ausdruck als indirekte Effekte.

Verbessert die H2 -Dosis mitochondriale Störungen bei ME/CFS?

Bei Patienten mit ME/CFS wurden Anomalien in der Struktur und Funktion der Mitochondrien festgestellt ( 5 – 25 ). Studien zur Struktur von Mitochondrien in den Muskeln und Leukozyten von Patienten mit ME/CFS zeigten die Anreicherung mitochondrialer Cristae ( 5 ), Polymorphismen in der mitochondrialen DNA ( 6 ) und Beziehungen zwischen spezifischen Haplotypen in der mitochondrialen DNA und spezifischen Symptomen ( 7 ). Was die mitochondriale Dysfunktion anbelangt, deuten metabolomische Studien auf Anomalien in den Energieerzeugungswegen aus Monosacchariden, Fettsäuren und Aminosäuren hin ( 5 – 11 ). Frühere Studien an Patienten mit ME/CFS berichteten über einen Anstieg ( 5) und eine Abnahme der ATP-Synthese ( 17 ) in Leukozyten, während erhöhte Laktatspiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit auf eine beeinträchtigte oxidative Phosphorylierung und infolgedessen auf einen erhöhten anaeroben Stoffwechsel hindeuteten ( 84 ). Darüber hinaus wurde bei Patienten mit ME/CFS ein Rückgang von NADH und CoQ10 beobachtet ( 85 ).

Mandarano et al. berichteten, dass das mitochondriale Membranpotential in den CD8 ⁺ T-Zellen von Patienten mit ME/CFS sowohl im Ruhezustand als auch während der Aktivierung verringert war ( 86 ). Hornig zeigte auch, dass die Ruheglykolyse in den CD4 ^+- und CD8 ⁺ -T-Zellen von Patienten mit ME/CFS beeinträchtigt war und dass CD8 ⁺ -T-Zellen eine beeinträchtigte aktivierungsbedingte metabolische Umgestaltung und ein verringertes Mitochondrienmembranpotential zeigten ( 87 ). Darüber hinaus schlug Hornig vor, dass mitochondriale ROS die Aktivierung von NLRP3 bei ME/CFS-Patienten induzierten und dass die Freisetzung von IL-1β und IL-18 eine Entzündung auslösen könnte (87) .). Wir haben in einer aktuellen Übersicht gezeigt, dass ·OH hauptsächlich die Oxidation mitochondrialer DNA fördern kann ( 44 ). Wir berichteten auch, dass die Linderung chronischer Entzündungen durch H ₂ durch das Abfangen von ·OH in Mitochondrien erklärt werden könnte, was die Kaskade von der Aktivierung von NLRP3-Inflammasomen bis zur Freisetzung von IL-1β und IL-18 hemmt (44 ) . Diese Ergebnisse legen nahe, dass H ₂ vor mitochondrialer Dysfunktion schützt, indem es von Mitochondrien produziertes ·OH bei Patienten mit ME/CFS abfängt (Figur 2).

Ein möglicher Mechanismus, durch den H ₂ die mitochondriale Dysfunktion bei ME/CFS-Patienten lindert. Die Mitochondrien von ME/CFS-Patienten weisen eine verminderte glykolytische Kapazität und einen abnormalen Stoffwechsel auf. Diese Mitochondrien zeigen einen verringerten Protonenaustritt, eine verringerte ATP-Produktion und ein verringertes mitochondriales Membranpotential sowie eine erhöhte mitochondriale Masse. H ₂ verbessert die mitochondriale Dysfunktion durch selektives Abfangen von ·OH, das die Ursache für mitochondriale Schäden ist, und blockiert die Kaskade von der NLRP3-Aktivierung bis zur Freisetzung von entzündlichen Zytokinen wie IL-1β und IL-18. H ₂, molekularer Wasserstoff; ME/CFS, myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Müdigkeitssyndrom; ·OH, Hydroxylradikale; OXPHOS, oxidative Phosphorylierung; TCA, Tricarbonsäurezyklus; FAO, Fettsäureoxidation; mtDNA, mitochondriale DNA; IL, Interleukin; NLPR3, Nukleotidbindungs- und Oligomerisierungsdomänenähnliche Rezeptorfamilie, Pyrindomäne enthaltend 3 (Inflammasom); ↓, abnehmen; ↑, erhöhen.

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Aussichten von H ₂ als therapeutische Substanz für ME/CFS

Die Entwicklung von Therapien und Medikamenten für ME/CFS wurde energisch vorangetrieben. Die chinesische Kräutermedizin wurde zur Behandlung einer verminderten Immunität eingesetzt, wie z. B. einer verminderten Aktivierung natürlicher Killerzellen, und Vitamin C, NADH und Coenzym Q10 wurden als Antioxidantien-verstärkende Medikamente gegen erhöhten oxidativen Stress und verringerte antioxidative Kapazität verabreicht ( 68 – 70 ). Darüber hinaus wurden Patienten mit schwerer Myalgie, Arthralgie und Kopfschmerzen nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente verabreicht, und mit dem Vaccinia-Virus inokulierte entzündliche Kaninchenhautextrakte wurden zur Behandlung von Patienten mit begleitenden neuropathischen Schmerzen eingesetzt (88) .). Bei all diesen Therapien handelt es sich jedoch um symptomatische und nicht um heilende Behandlungen, die sich auf die Ätiologie von ME/CFS konzentrieren.

In dieser Studie haben wir in einer Literaturrecherche berichtet, dass H 2 wirksam gegen Müdigkeit ist, die durch akuten und chronischen körperlichen Stress bei Tieren und gesunden Probanden verursacht wird (46–57 ) . Zusätzlich zum direkten Abfangen von mitochondriengenerierten ROS kann H ₂ auch indirekte antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen durch die Regulierung verschiedener Arten der Genexpression als Mechanismen der Anti-Müdigkeitswirkung ausüben ( 31 , 47 , 51 ). Die Ergebnisse einer Literaturrecherche legen auch nahe, dass der Schutz vor mitochondrialer Dysfunktion teilweise an der Verbesserung von H _{2 b}eteiligt sein könntezur akuten und chronischen Müdigkeit bei Tieren und gesunden Probanden. Da mitochondriale Dysfunktion eine wichtige Rolle beim abnormalen Energiestoffwechsel bei ME/CFS spielt, deutete unsere Literaturrecherche darauf hin, dass H ₂ -Gas ein wirksames medizinisches Gas zur Behandlung von ME/CFS sein könnte ( 58 , 59 , 62 , 63 ). Bisher wurden mehr als 1.300 Studien zu H ₂ veröffentlicht, darunter etwa 100 klinische Studien, und weltweit wird über die medizinische Verwendung von H ₂ geforscht ( 43 ). Da H ₂ von Darmbakterien produziert wird ( 89 ) und in Japan, den USA und der Europäischen Union (EU) als Lebensmittelzusatzstoff anerkannt ist, ist H_2- Gas wurde zur Behandlung der Caisson-Krankheit eingesetzt ( 90 ), mit H ₂ sind keine Sicherheitsprobleme verbunden . Daher sind weitere klinische Studien zur Bewertung der Wirksamkeit von H ₂ -Gas als therapeutische Substanz für ME/CFS erforderlich.

Obwohl in Tierstudien über die ermüdungshemmende Wirkung von H ₂ berichtet wurde, wurden diese Experimente mit HRW oder H 2 -Kochsalzlösung durchgeführt. Diese Wirkungen wurden in klinischen Studien berichtet; jedoch nur Nogueira et al. ( 47 ) und Shibayama et al. ( 53 ) verwendeten H ₂ -Gas, während die anderen HRW oder H ₂ -Kochsalzlösung verwendeten. Darüber hinaus haben Morris et al. ( 58 ) und Lucas et al. ( 59 ) wiesen in ihren Übersichten auf die Wirksamkeit von HRW bei ME/CFS-Patienten hin. Diese Studien zeigten die potenzielle Anti-Müdigkeitswirkung von HRW oder die mögliche Wirksamkeit von HRW bei ME/CFS-Patienten, nicht jedoch die Wirksamkeit der H2- Gasinhalation . Liu et al. ( 91) untersuchten die Auswirkungen der oralen Verabreichung von HRW und der Inhalation von H ₂ -Gas bei Ratten und maßen die Blut- und Gewebekonzentrationen von H ₂ über die Zeit. Die gewonnenen Erkenntnisse zeigten, dass die Maximalwerte der Blut- und Gewebekonzentrationen bei oraler Gabe von HRW höher waren als bei H ₂ -Gas-Inhalation, während die Fläche unter der Kurve dieser Werte bei H ₂ -Gas-Inhalation zeitabhängig deutlich zunahm . Daher scheint die Wirksamkeit von H 2 bei Patienten mit ME/CFS nach der Inhalation von H 2_- Gas größer zu sein als bei HRW.

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Verbesserungswirkung von H ₂ auf COVID-19-„Folgen“

COVID-19 wird durch das Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht, eine Virusinfektion, die eine Reihe von Atemwegs-, Verdauungs- und Gefäßsymptomen hervorruft. Die Symptome in der akuten Phase klingen im Allgemeinen innerhalb von 2–3 Wochen ab. Allerdings haben einige Patienten mit COVID-19 eine längere Erholungsphase und können nach der Erstinfektion noch Monate lang „Folgeerscheinungen“ haben. Als Folgeerscheinungen wurde über eine Reihe chronischer Symptome berichtet, darunter Müdigkeit, Atemnot, Myalgie, Belastungsunverträglichkeit, Schlafstörungen, Konzentrationsschwäche, Angstzustände, Fieber, Kopfschmerzen und Unwohlsein (64 , 65 ) . Diese Symptome wurden als „Long-COVID“ oder „Post-COVID“ beschrieben und ähneln denen, die bei ME/CFS beobachtet werden ( 64 , 65) .). Trotz dieser Ähnlichkeiten gibt es derzeit jedoch keine Beweise dafür, dass COVID-19 ein Auslöser für ME/CFS ist ( 19 ).

Guan et al. ( 37 ) untersuchten die Auswirkungen eines H2 _/ O2 _- Mischgases (67 % H2 _, 33 % O2 ₎ auf Patienten mit COVID-19 in einer offenen multizentrischen klinischen Studie und zeigten, dass sich die Schwere der Erkrankung und Dyspnoe verbesserten Husten, Brustbeschwerden, Brustschmerzen und Sauerstoffsättigung waren in der H2/O2-Behandlungsgruppe (44 Patienten) signifikant höher _als in _der Kontrollgruppe (46 Patienten). Darüber hinaus haben Botek et al. berichteten kürzlich über die Ergebnisse einer randomisierten, einfach verblindeten, placebokontrollierten Studie über die Auswirkungen einer 14-tägigen H2- TherapieGasinhalation (2 × 60 min/Tag) auf den körperlichen und respiratorischen Zustand von 50 akuten „Post-COVID-19“-Patienten. Im Vergleich zum Placebogas verbesserte die H2 _- Gasinhalation die körperliche und respiratorische Funktion bei Gang- und Lungenfunktionstests deutlich, was darauf hindeutet, dass H2 _- Gas die Symptome akuter „Post-COVID-19“-Patienten verbessern kann ( 92 ). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Inhalation von H2 _- Gas nicht nur bei Patienten mit COVID-19, sondern auch bei Patienten mit „Post-COVID-19“ eine therapeutische Wirkung haben kann.

Auch wenn in Zukunft weitere Forschung erforderlich ist, kann die H2- Gasinhalation für die Behandlung von ME/CFS, einschließlich „Long-COVID“, nützlich sein, wenn wir davon ausgehen, dass sich „Long- COVID“ oder „Post-COVID“ über einen ähnlichen Mechanismus wie ME/CFS entwickelt. oder „post COVID.“

Abschluss

Da H ₂ die mitochondriale Dysfunktion lindert ( 43 ), haben wir hier die Literatur auf die Anti-Ermüdungswirkung von H ₂ in Tierstudien und klinischen Studien am Menschen überprüft. Die Ergebnisse der Literaturrecherche deuten darauf hin, dass H ₂ eine ermüdungshemmende Wirkung ausübt und dass diese Wirkung nicht nur das direkte Abfangen der von Mitochondrien erzeugten ROS durch H ₂ beinhalten könnte , sondern auch seine antioxidativen und entzündungshemmenden Wirkungen durch die Regulierung des Gens Ausdruck ( 31 , 46 , 50 ). Da mitochondriale Dysfunktion auch an der Ätiologie von ME/CFS beteiligt ist ( 5 – 25), deutete die Literaturübersicht auch darauf hin, dass die Anti-Müdigkeitswirkung von H ₂ in klinischen Studien an Tieren und Menschen auf eine mögliche verbessernde Wirkung von H ₂ auf ME/CFS hindeutet ( 57 , 58 , 62 , 63 ). Da „Long COVID“ oder „Post COVID“, die „Folgen“ von COVID-19, denen von ME/CFS ähneln können ( 64 , 65 ), besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung präziser Therapien und Substanzen für ME/CFS. H ₂ -Gas kann ein wirksames medizinisches Gas zur Behandlung von ME/CFS sein.

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